2017年，當(dāng)世界首批消除內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因編輯“豬1.0”誕生時，領(lǐng)銜該研究的美國eGenesis公司聯(lián)合創(chuàng)始人楊璐菡告訴新華社記者，希望將來“在中國建立中國人自主研發(fā)的機(jī)構(gòu)，致力于為中國病人研發(fā)異種器官移植的治療手段”。

時隔三年，楊璐菡歸國后組建的杭州啟函生物公司領(lǐng)銜團(tuán)隊在英國《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》雜志上宣布做出有望用于臨床的異種器官移植雛形——“豬3.0”，成功解決了去除豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒和增強(qiáng)異種器官免疫相容性兩大異種移植安全性難題，這讓她和團(tuán)隊距離實(shí)現(xiàn)“人人用得上”的異種器官移植夢想更近一步。

無懼疫情，基因編輯“豬3.0”順利誕生

持續(xù)至今的新冠疫情讓全球科研受到干擾。對楊璐菡來說，疫情雖導(dǎo)致原有的一些國際學(xué)術(shù)活動被迫取消，卻給團(tuán)隊更多時間專注于科研，并通過比此前更加密集的線上會議與國際同行交流。

“生物行業(yè)不像別的行業(yè)，大家的‘敵人’不是彼此，而是新冠病毒、是癌癥、是器官缺失。這是一個全球性課題，我們絕不會閉門造車，而是希望和國際優(yōu)秀科學(xué)家、醫(yī)生和監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持緊密溝通，這樣才能做出全世界都認(rèn)可的領(lǐng)先產(chǎn)品。”楊璐菡日前接受新華社記者采訪時說。就在剛剛過去的一周，為參與國際會議，團(tuán)隊成員已連續(xù)熬了幾個通宵。

不負(fù)夜以繼日的努力，基因編輯“豬1.0”的升級版——“豬3.0”順利誕生。參與研究的還有云南農(nóng)業(yè)大學(xué)、美國哈佛大學(xué)、馬薩諸塞綜合醫(yī)院、eGenesis公司等。研究人員利用CRISPR/Cas9基因敲除技術(shù)和轉(zhuǎn)座子基因插入技術(shù)修改了豬的一批基因位點(diǎn)，培育出的豬體內(nèi)不含內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，與人之間免疫和凝血方面兼容性更強(qiáng)，并具有正常生理特征、生育能力以及向下一代傳遞編輯基因的能力。

2017年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授喬治·丘奇和楊璐菡團(tuán)隊在美國《科學(xué)》雜志上宣布培育出世界首批不攜帶內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的“豬1.0”，從根本上解決了豬器官移植到人體內(nèi)可能導(dǎo)致病毒傳染的風(fēng)險。2018年，“豬2.0”誕生，進(jìn)一步解決了異種器官移植免疫排斥問題。新誕生的“豬3.0”結(jié)合了前兩代優(yōu)勢，更具臨床應(yīng)用潛力。

21日發(fā)表于《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》的最新研究顯示，在體外免疫測試中已區(qū)別不出“豬3.0”細(xì)胞和人細(xì)胞，顯示出很好的免疫兼容性。論文通訊作者楊璐菡介紹，團(tuán)隊正在靈長類動物身上測試“豬3.0”器官的有效性和安全性，已取得一些“讓人激動的階段性成果”。

“全球每年器官移植缺口巨大，再加上程序、價格以及質(zhì)量的不均一性，只有少數(shù)人排得上。我們的夢想是用知識和努力，讓未來的器官治療產(chǎn)品不論貧富貴賤，人人都能用得上。”楊璐菡說。

據(jù)介紹，目前團(tuán)隊主要利用“豬3.0”進(jìn)行腎臟、肝臟和胰島的異種器官移植實(shí)驗，希望將來能滿足尿毒癥、急性肝炎和糖尿病患者的器官移植需求。馬薩諸塞綜合醫(yī)院移植科主任詹姆斯·馬爾克曼表示，相關(guān)研究為數(shù)以百萬計等待器官移植的病人帶來了希望。

三大難點(diǎn)，異種器官移植之路還有多遠(yuǎn)

據(jù)不完全統(tǒng)計，每年全球約200萬人需要器官移植，而器官捐獻(xiàn)數(shù)量遠(yuǎn)低于需求。異種器官移植研究成為解決“移植器官荒”的重要途徑，但同時面臨異種病毒傳播、免疫兼容性和功能兼容性三大技術(shù)難點(diǎn)。

豬的器官組織結(jié)構(gòu)、生理功能和大小與人體器官相近，被視為異種器官移植供體最佳動物之一。但是將豬器官移植到人體面臨兩大醫(yī)療風(fēng)險：豬的基因組攜帶內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，移植到人體后可能有“毒性”;豬器官可能在患者體內(nèi)引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。

內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒異種傳播風(fēng)險已隨著“豬1.0”的誕生而被“攻破”，針對免疫兼容性的研究也不斷取得進(jìn)展。2019年，巴西圣保羅大學(xué)生物科學(xué)研究所利用基因編輯技術(shù)試圖關(guān)閉豬體內(nèi)3個能引起人體排異反應(yīng)的基因，旨在消除人體免疫系統(tǒng)對豬器官的排異。

功能兼容性問題是尚待解決的技術(shù)挑戰(zhàn)，被移植的豬器官能否完全發(fā)揮原有人體器官維持荷爾蒙分泌、代謝平衡等功能仍有待檢驗。

楊璐菡說，解決“供體豬”的異種病毒傳播風(fēng)險和免疫兼容性只是“萬里長征第一步”，目前團(tuán)隊正在不停摸索和改進(jìn)功能上的兼容性，例如觀察被移植豬腎的靈長類動物是否能通過腎素的分泌保持水鹽平衡穩(wěn)定等。

即使技術(shù)難題得以攻破，未來在商業(yè)化道路上，異種器官移植仍面臨倫理、監(jiān)管等諸多挑戰(zhàn)。比如，如何權(quán)衡用于器官供應(yīng)的動物倫理?如何適當(dāng)監(jiān)管以引導(dǎo)有關(guān)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)任而又積極地發(fā)展技術(shù)?

“技術(shù)進(jìn)步往往超前于監(jiān)管、倫理規(guī)范及民眾認(rèn)知。作為科研工作者和技術(shù)推動者，我們有責(zé)任很好地思考這些問題，并跟大家分享我們思考的邏輯。所有技術(shù)進(jìn)步，能否應(yīng)用到某些場景和在什么情況下可以應(yīng)用到這些場景，必須通過持續(xù)探討才能形成有益框架，真正推動技術(shù)改變社會。”楊璐菡說。

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